2019-09-28 15:05:26 热度:

人类蠕形螨病和当前治疗方案

毛囊脂螨(Demodexfolliculorum)和皮脂蠕形螨(D.brevis)在包括毛囊和皮脂腺在内的皮脂腺单元中生活和繁殖。

已发现各种疗法可有效治疗与蠕形螨相关的疾病。

治疗的可能效果是减少螨虫数量,减轻相关症状并调节免疫系统。

甲硝唑,伊维菌素和氯菊酯是治疗蠕形螨感染的有效药物。

对于难治性病例,尤其是那些遗传易感性或免疫功能低下的病例,偶尔需要结合不同的治疗方法。

尽管当前的治疗方法可有效控制蠕形螨的数量和相关症状,但仍需要进行更多的研究,以通过改进的药物输送技术和毒性更小,发病风险更低且副作用更佳的替代治疗方法来提高疗效。

这篇综述总结了当前关于人类灭螨病的口服和局部治疗,其可能的作用机理和副作用。
 

 

引言蠕形螨属来自蛛形纲的子类,真螨目螨。

人体中有两种蠕形螨,毛囊脂螨(Demodexfolliculorum)和皮脂蠕形螨(D.brevis),它们都存在于人的毛囊皮脂腺中,并可以引起人类蠕虫病。

 从卵到幼虫阶段,最后到成年阶段,蠕形螨的生命周期约为14-18天。

 寄生虫的交配发生在毛囊开口处,卵子在毛囊或皮脂腺内产下。

 蠕形螨是机会病原体,可以在无症状个体的皮肤或睫毛上发现。

当宿主的皮肤环境促进其增殖时,就会发生蠕形螨相关疾病。
 

蠕虫病的发病机理涉及直接损害,睑板腺的阻塞,螨虫的爪子和喉舌会破坏毛囊的皮肤屏障。

  蠕螨分泌的蛋白酶和脂肪酶等酶,可能刺激宿主蛋白酶激活的受体,促进抗微生物肽的分泌,并上调促炎性细胞因子。

由于适应性免疫反应,CD4+T辅助细胞会与其他免疫细胞(包括巨噬细胞和朗格汉斯细胞)一起渗透到该部位。

 HLA-Cw2和HLA-Cw4表型的患者由于自然2型杀伤细胞和Th1细胞适应性免疫应答的降低,而更易发生Demodex过度增殖,而HLA-A2表型的患者则较不敏感(2)。

外骨骼的壳多糖(chitin),结晶废物以及螨虫内部链球菌、葡萄球菌,芽孢杆菌和芽孢杆菌可通过Toll样受体(TLR)2先天免疫途径触发炎症级联反应。

  被蠕形螨(Demodex)抑制的碳水化合物(如Tn抗原)可以调节促炎性介质,例如白细胞介素(IL)-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α,从宿主的毛囊皮脂腺分泌,它会干扰宿主的先天免疫反应,从而促进蠕形螨的入侵和种群扩展(3)。

与蠕形螨感染相关的皮肤病包括寻常痤疮,毛囊性牛皮癣,酒渣鼻,口周皮炎,中性皮脂腺炎,皮脂腺瘤,脂溢性皮炎,丘疹脓疱疹,头皮毛囊炎和乳头感染。
 

 

 

人体蠕虫病的治疗人体蠕虫病有几种治疗方法,包括全身疗法和局部疗法。

目前,甲硝唑、伊维菌素、多西环素、 氯菊酯、克罗米通、林丹(γ六氯环己烷)、苯甲酸苄酯和匹罗卡品被证明具有抗Demodex的作用。

表1总结了目前可用于人体蠕虫病的药物,并显示了这些药物的结构如图1所示。

但是,由于复杂的给药方案,重复用药副作用是潜在的问题。
 

表1.蠕形螨病目前可用的治疗方法

 

注释:bid:一天两次;qd:每天一次;tid:一天三次

 

图1.甲硝唑,伊维菌素,苄氯菊酯,克罗米通,林丹,强力霉素,苯甲酸苄酯和毛果芸香碱的化学结构

 

甲硝唑  Metronidazole甲硝唑是一种小且高度亲脂性的合成的咪唑衍生物,对寄生虫和厌氧细菌感染具有活性。

它在蠕形螨相关酒渣鼻中的作用方式与该药的抗炎和抗氧化特性有关(4)。
 

甲硝唑可减少螨虫数量(4),并缓解皮肤病学症状(5)。

它会干扰嗜中性粒细胞释放活性氧(ROS),并使现有的ROS失活,从而减少促炎性细胞因子的释放。

不良反应包括口中的金属味,恶心,呕吐,摄入酒精引起的二硫仑样反应,以及中枢神经系统(CNS)效应,包括癫痫发作,脑病和共济失调。

甲硝唑尽管具有潜在的致癌性,但在孕妇,母乳喂养和婴儿中是安全的。

在蠕形螨病引起的头皮毛囊炎的某些情况下,口服甲硝唑不能成功根除螨虫。
 

 

 

伊维菌素 Ivermectin

 

伊维菌素是从一组自然产生的大环内酯(称为阿维菌素)中提取的,该内酯是从土壤细菌阿维链霉菌中提取的,可以局部和全身使用。

伊维菌素除了具有众所周知的抗盘尾属(Onchocerca) 和抗丝虫作用外,还具有抗其他寄生虫感染(如人体蠕虫病)的活性。

伊维菌素的抗去蜕膜作用可能是由于其抗寄生虫,抗炎和免疫调节特性。

它可以减少螨虫数量(6)并缓解蠕形螨相关的皮肤病学症状和症状(7)。
 

 

伊维菌素的抗寄生虫活性,可能是由于其选择性结合神经元周围运动突触中的谷氨酸或γ-氨基丁酸(GABA),导致氯离子通道的永久性开放,  它会抑制寄生虫的神经和肌肉活动,并导致随后的瘫痪和寄生虫死亡。

伊维菌素的抗炎特性可能是由于抑制丝裂原激活的蛋白激酶,JNK和p38的磷酸化,以及阻断转录因子NF-κB的易位,这可能会降低中性粒细胞的吞噬作用和趋化性,促炎细胞因子(例如IL-1β,IL-8和TNF-α),并消炎消炎细胞因子IL-10。
 

在动物研究中,伊维菌素可增强外源性抗原触发的免疫反应(8)。

与甲硝唑相比,局部伊维菌素治疗具有更快的起效,减少炎症性病变的能力。

伊维菌素局部治疗的不良反应大多数是轻微的,包括皮肤刺激和超敏反应(9)。

  全身性伊维菌素治疗可能导致短暂和轻度的不良反应,包括厌食,乏力,头痛,关节痛,肌痛,发烧,嗜酸性粒细胞增多和斑丘疹。

孕妇,母乳喂养和体重不足15公斤的婴儿应避免使用伊维菌素。

报道了1例人类抗伊维菌素的蠕形螨病病例(10)。
 

 

 

氯菊酯   Permethrin苄氯菊酯是一种1类局部合成拟除虫菊酯剂,具有杀虫和杀疥螨的作用,哺乳动物毒性低。

其抗蠕形螨病机制不明, 但它可以减少蠕形螨的数量(11),并改善皮肤症状和症状,包括红斑评分(12)。

苄氯菊酯可能会减缓节肢动物的电压门控钠通道的闭合速度,导致神经细胞膜的去极化时间延长,并破坏神经传递,神经去极化和过度兴奋,并最终导致肌肉麻痹和死亡。
 

与无脊椎动物相比,氯菊酯对脊椎动物的神经毒性作用相对较小,这是由于脊椎动物和无脊椎动物之间的电压门控钠通道的结构差异。

  此外,它可能会干扰GABA受体氯化物离子载体和神经递质(13)。

苄氯菊酯很难通过皮肤吸收,吸收的一小部分然后会迅速代谢,并以非活性代谢物的形式排泄到尿液中。

不良反应包括瘙痒,红斑,感觉异常,头痛,头晕,肌肉痉挛,惊厥和颈部肌张力障碍。

局部使用苄氯菊酯对于怀孕,母乳喂养和两个月以上的婴儿都是安全的。
 

 

 

克罗米通  crotamiton

克罗米通是一种淡黄色油,具有鱼腥味,在许多皮肤病学病症中可用作抗疥疮,抗菌和止痒剂。

克罗米通可以减少蠕形螨计数(14),并改善蠕形螨相关的皮肤病学症状和体征。

  这是推荐用于新生婴儿和婴儿的常见疥疮治疗方法(15)。

止痒作用被认为是由于克罗米通对TRIP-1对组胺、5-羟色胺和PAR-2激动剂的独立抑制(16)。

不良反应包括潮红,刺激,结膜炎和接触性皮炎( 15)。

在怀孕,母乳喂养和婴儿中是安全的。
 

 

 

林丹  Lindane林丹是环己烷家族的有机氯化物,作用于节肢动物中GABA门控的氯离子通道,导致外寄生物麻痹和死亡(17)。

局部林丹治疗可以减少蠕形螨的数量(18),并改善皮肤病的体征和症状(19)。

不良反应包括皮肤症状,如刺激性和过敏性接触性皮炎,以及神经系统症状,如失眠,易怒,眩晕,抽搐,躁动不安和虚脱(15)。

在怀孕,母乳喂养和婴儿中应避免使用林丹。
 

 

 

强力霉素,苯甲酸苄酯和毛果芸香碱  Doxycycline,benzylbenzoate,andpilocarpine

口服强力霉素是一种广谱的抑菌半合成抗生素,由四环素核与修改的功能结构组成。

强力霉素可直接抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的产生和活性,尤其是MMP-9和间接激肽释放酶(KLK)。

眼部红斑痤疮患者已观察到MMP-9水平升高,强力霉素可用于治疗复发性角膜糜烂。

一项体外研究表明,人端粒酶永生化角膜上皮细胞系,  暴露于蠕形螨相关Bacillusoleronius 蛋白,

可以上调促炎性介质的表达,包括IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α,cathelicidin,MMP-3和MMP-9(21)。

蠕形螨外骨骼的几丁质可能激活角质形成细胞中的TLR2受体,导致IL-8,TNF-α,环氧合酶-2和炎症小体增加,继而增加KLK-5,LL-37,cathelicidin,和MMP-9(22)。

强力霉素可抑制中性粒细胞活性,并抑制多种促炎介质,包括磷脂酶A2,内源性一氧化氮(NO),TNF-α,IL-6,IL-8和IL-10。

此外,强力霉素对NO合酶活性的抑制可能解释了酒渣鼻相关血管舒张中的抗炎作用(22,23)。
 

每日剂量低于50mg(例如20mgb.i.d或40mgq.d.)的多西环素亚抗菌剂量与抗微生物剂量(≥50mg)一样有效或更有效,可减少前者的释放。

炎症细胞因子和ROS生成的下调,并且不良反应(如恶心,腹泻和细菌耐药性的风险降低)少得多(24)。

  强力霉素的不良反应包括食道糜烂,胃肠道不适和光敏性。

不建议在怀孕,母乳喂养和婴儿中使用强力霉素。
 

 

 

苯甲酸苄酯  Benzylbenzoate苯甲酸苄酯是一种有机酯,对螨有神经毒性,并且对它们的卵具有活性(25)。

局部使用可减少蠕形螨的数量并改善皮肤病学症状。

高强度(大于25%)的不良反应包括短暂的皮肤刺激,灼热感觉和治疗后的湿疹反应(26)。

在怀孕的中期或中期,母乳喂养,以及一岁以上的儿童(27)。
 

 

 

 

毛果芸香碱  Pilocarpine毛果芸香碱是一种胆碱能的拟交感神经药,可作为非选择性毒蕈碱激动剂。

毛果芸香碱可减少螨虫数量并减轻相关症状(28)。

仅将毛果芸香碱施用至眼睑边缘后未观察到副作用。

  怀孕期间不建议使用毛果芸香碱,在哺乳和年幼儿童中应谨慎使用毛果芸香碱(29)。
 

 

 

其他局部治疗已经发现许多局部治疗对于缓解或控制人类蠕形螨病状况是有用的。

这些包括0.01-0.02%的次氯酸,99.9%的乙醚溶液,2%的氧化汞软膏,100%的酒精,6%的硫磺洗剂,樟脑油,水杨酸乳膏,阿奇霉素(30),红霉素,磺乙酰胺钠和维甲酸。

单独使用这些治疗方法中的许多方法时,通常不足以有效控制病情。
 

 

 

联合疗法有几种联合治疗人类蠕虫病的试验。

与单独口服伊维菌素相比,口服甲硝唑和伊维菌素联合治疗显示痤疮、口周皮炎、前睑缘炎和酒渣鼻组的螨虫数量显着减少。

此外,该方案在酒渣鼻和前睑缘炎组中,将螨虫数量降至正常水平明显更好( 31)。

口服甲硝唑和伊维菌素联合治疗在睑缘炎中也显示出主观和客观的改善(32)。
 

 

口服甲硝唑和局部甲硝唑联合治疗,显示出对多发性毛囊螨的暴发性酒渣鼻样喷发的出色反应。

皮肤病在一个月内逐渐清除,并且患者脸颊上残留的红斑在九个月后消失。

此外,一项结合口服甲硝唑和泼尼松龙三周,并结合局部甲硝唑和林丹乳剂的试验显示,结节性脓疱性病中脓疱逐渐减少(33)。

  通过使用局部和口服甲硝唑治疗两个月,并使用黄汞软膏治疗15天,面部螨虫消失,完全缓解,而没有酒渣鼻样蠕虫病复发(34)。
 

 

给予樟脑油和甲硝唑口服片剂15天,未见明显副作用,结果令人满意。

当使用口服伊维菌素和局部氯菊酯治疗急性淋巴细胞白血病相关的螨虫病时,未见不良反应,并且在爆发五周后得以控制。

口服伊维菌素和局部氯菊酯联合疗法对酒渣鼻样毛囊炎也有效(35)。
 

 

 

结论为了控制缓解症状并实现杀螨虫病,治疗应着重于将螨虫数量减少到症状阈值以下,并使皮肤病和眼部生态恢复到平衡状态,而不是彻底消除螨虫。

甲硝唑,伊维菌素和氯菊酯在减少蠕形螨感染中的螨虫数量和缓解皮肤病学症状方面显示出令人鼓舞的结果。

但是,重复使用这些药物可能会导致耐药性的发展。
 

在难治性情况下,例如免疫功能低下或全身疾病的患者,可能需要联合治疗以缓解症状并预防复发。

因此,需要进一步研究以了解其作用机理和毒性,确定最佳剂量和疗程的长短,并最终开发出安全有效的方法来治疗人体蠕虫病。
 

参考文献:略

原文:

 

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人类蠕形螨病治疗方案

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